Thuốc sinh học là gì? Nghiên cứu khoa học về Thuốc sinh học

Định nghĩa thuốc sinh học

Thuốc sinh học (biologic drugs) là các dược phẩm được sản xuất từ sinh vật sống hoặc thông qua công nghệ sinh học dựa trên hệ thống tế bào, vi khuẩn hoặc nấm men. Chúng thường là các phân tử lớn như protein, kháng thể, hormone, enzyme hoặc axit nucleic, có cấu trúc phức tạp và không thể tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học truyền thống.

Khác với thuốc hóa học là những phân tử nhỏ được tổng hợp trong phòng thí nghiệm, thuốc sinh học có nguồn gốc tự nhiên và thường yêu cầu quy trình sản xuất tinh vi như công nghệ DNA tái tổ hợp, nuôi cấy tế bào động vật có vú và phương pháp thanh lọc đặc hiệu. Các loại thuốc sinh học phổ biến bao gồm insulin tái tổ hợp, yếu tố chống đông máu, kháng thể đơn dòng (mAbs) và vaccine.

Theo định nghĩa từ Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), một thuốc sinh học là bất kỳ sản phẩm trị liệu nào có nguồn gốc từ sinh học, được sử dụng trong chẩn đoán, điều trị, hoặc phòng ngừa bệnh tật. Do tính chất đặc thù, thuốc sinh học được quản lý theo hệ thống cấp phép riêng biệt, thường thông qua Biologics License Applications (BLA).

Phân loại thuốc sinh học

Thuốc sinh học là một nhóm rộng với nhiều phân loại khác nhau dựa trên bản chất phân tử, mục tiêu điều trị hoặc cơ chế hoạt động. Việc phân loại rõ ràng giúp định hướng nghiên cứu, sản xuất và ứng dụng lâm sàng chính xác hơn trong từng chuyên khoa y học.

• Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies - mAbs): Nhắm mục tiêu cụ thể như kháng nguyên trên tế bào ung thư, thụ thể viêm hoặc protein miễn dịch.
• Protein tái tổ hợp: Bao gồm hormone (insulin, EPO), enzyme thay thế (Gaucher, Fabry), yếu tố đông máu (hemophilia).
• Cytokine và chất điều hòa miễn dịch: Interleukin, interferon dùng trong ung thư, viêm gan, bệnh tự miễn.
• Vaccine sinh học: Sử dụng virus/bacteria bất hoạt hoặc vector mRNA/DNA để kích thích miễn dịch.
• Liệu pháp gen và tế bào: CAR-T cell, liệu pháp sử dụng virus mang gene chữa bệnh.

Bảng tổng hợp sau cho thấy các nhóm thuốc sinh học phổ biến và chỉ định liên quan:

Nhóm thuốc	Ví dụ	Chỉ định chính
Kháng thể đơn dòng	Adalimumab, Rituximab	Ung thư, viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn
Protein tái tổ hợp	Insulin glargine, Erythropoietin	Đái tháo đường, thiếu máu do suy thận
Interferon	IFN-α, IFN-β	Viêm gan B/C, đa xơ cứng
Vaccine mRNA	BNT162b2 (Pfizer), mRNA-1273 (Moderna)	COVID-19
Liệu pháp gen	Luxturna, Zolgensma	Loạn dưỡng võng mạc, teo cơ tủy sống

Cơ chế tác dụng

Thuốc sinh học thường có cơ chế tác động chính xác vào một phân tử mục tiêu (target molecule) như kháng nguyên, thụ thể màng, hoặc cytokine đặc hiệu. Cơ chế này mang lại hiệu quả cao và hạn chế tổn thương ngoài đích (off-target effects), từ đó giảm độc tính so với thuốc hóa học không chọn lọc.

Ví dụ điển hình là nhóm thuốc anti-TNF (như infliximab, adalimumab) gắn kết với TNF-α – một cytokine gây viêm mạnh – làm trung hòa hoạt tính và ngăn chặn chuỗi phản ứng viêm trong các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp và bệnh Crohn. Các kháng thể đơn dòng khác có thể hoạt động theo nhiều cách:

• Trung hòa phân tử đích (neutralization)
• Gây độc qua tế bào miễn dịch (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
• Hoạt hóa bổ thể (CDC – complement-dependent cytotoxicity)

Nhờ tính đặc hiệu cao, các thuốc sinh học ngày càng được sử dụng trong điều trị cá thể hóa (precision medicine), trong đó bệnh nhân được chọn lọc dựa trên dấu ấn sinh học (biomarkers) để tăng khả năng đáp ứng và hạn chế thất bại điều trị.

Ứng dụng lâm sàng

Thuốc sinh học hiện là trụ cột trong điều trị nhiều bệnh lý mạn tính và ác tính, đặc biệt trong ung thư học, miễn dịch học, huyết học, nội tiết và nhi khoa. Việc ứng dụng rộng rãi này phản ánh tiến bộ công nghệ sinh học và nhu cầu điều trị hiệu quả các bệnh có cơ chế phức tạp.

Các chỉ định phổ biến gồm:

• Ung thư: Trastuzumab (HER2+ vú), Rituximab (CD20+ lymphoma), pembrolizumab (PD-1/PD-L1 ức chế)
• Bệnh tự miễn: Adalimumab, Tocilizumab, Secukinumab trong viêm khớp dạng thấp, vảy nến, lupus
• Bệnh di truyền hiếm: Enzyme thay thế như imiglucerase (bệnh Gaucher), galsulfase (MPS VI)
• Vaccine: COVID-19, HPV, cúm, sốt vàng da

Hiện tại, hàng trăm loại thuốc sinh học đã được phê duyệt bởi FDA và EMA, với hàng trăm sản phẩm khác đang trong các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Sự phát triển này dự kiến tiếp tục mở rộng trong thập kỷ tới, đặc biệt với các công nghệ như kháng thể hai đặc hiệu, vaccine mRNA, và liệu pháp tế bào.

Ưu điểm vượt trội

Thuốc sinh học mang lại nhiều ưu thế so với thuốc hóa học truyền thống, đặc biệt là tính chọn lọc cao và hiệu quả trong các bệnh lý có cơ chế miễn dịch hoặc di truyền phức tạp. Nhờ khả năng nhắm đích chính xác vào phân tử bệnh lý, thuốc sinh học giúp làm giảm tổn thương ngoài mục tiêu và hạn chế các tác dụng phụ hệ thống.

Ở bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn hoặc vảy nến, thuốc sinh học đã giúp kiểm soát triệu chứng hiệu quả hơn so với corticosteroid hoặc thuốc ức chế miễn dịch truyền thống. Các kháng thể đơn dòng còn cho phép can thiệp vào các điểm then chốt của chuỗi phản ứng bệnh lý thay vì chỉ điều trị triệu chứng.

Các lợi ích nổi bật của thuốc sinh học bao gồm:

• Tác động đích (target-specific) – giảm độc tính toàn thân
• Tác dụng mạnh trong các bệnh từng được xem là “không thể điều trị”
• Có thể điều chỉnh, nhân bản theo nhu cầu điều trị cá thể hóa
• Khả năng kết hợp được với liệu pháp truyền thống mà không chồng chéo độc tính

Hạn chế và thách thức

Dù nhiều ưu điểm, thuốc sinh học cũng có những hạn chế đáng kể khiến việc sử dụng rộng rãi trong lâm sàng vẫn còn bị giới hạn. Trước hết là vấn đề chi phí: giá thuốc sinh học cao hơn thuốc hóa học từ 10–100 lần do quy trình sản xuất phức tạp, yêu cầu dây chuyền khép kín, kiểm soát chặt chẽ và thời gian nghiên cứu lâu dài.

Thứ hai, thuốc sinh học là protein lạ đối với cơ thể, có thể gây ra phản ứng miễn dịch. Hệ miễn dịch của người bệnh có thể tạo ra kháng thể chống lại thuốc (anti-drug antibodies – ADA), làm giảm hiệu quả điều trị và tăng nguy cơ phản ứng dị ứng, đặc biệt là trong tiêm truyền kháng thể đơn dòng.

Các điểm yếu quan trọng khác bao gồm:

• Không thể dùng đường uống do bị enzyme tiêu hóa phá hủy – phải dùng tiêm truyền
• Yêu cầu bảo quản lạnh nghiêm ngặt – khó phân phối đến vùng hạ tầng yếu
• Khó tái tạo chính xác cấu trúc và hoạt tính do bản chất sinh học phức tạp

Sự khác biệt giữa thuốc sinh học và thuốc hóa học

Hiểu rõ sự khác biệt giữa thuốc sinh học và thuốc hóa học là nền tảng để lựa chọn liệu pháp phù hợp trong điều trị bệnh. Trong khi thuốc hóa học là các phân tử nhỏ, tổng hợp bằng phản ứng hóa học, thì thuốc sinh học là protein hoặc phân tử lớn được sản xuất từ sinh vật sống, với quy trình phức tạp hơn nhiều.

Về cấu trúc, thuốc hóa học thường có trọng lượng phân tử dưới $900 \, \text{Da}$, trong khi thuốc sinh học dao động từ vài chục nghìn đến hàng trăm nghìn Dalton. Cấu trúc phân tử của thuốc hóa học có thể xác định hoàn toàn bằng phương pháp phân tích hóa học, còn thuốc sinh học cần thêm dữ liệu chức năng và cấu trúc bậc ba/bốn.

Bảng sau minh họa các điểm khác biệt:

Tiêu chí	Thuốc hóa học	Thuốc sinh học
Trọng lượng phân tử	$\lt 900 \, \text{Da}$	$\gt 10000 \, \text{Da}$
Cấu trúc	Đơn giản, xác định rõ	Phức tạp, biến thiên nhỏ có thể ảnh hưởng lớn
Phương pháp sản xuất	Tổng hợp hóa học	Nuôi cấy tế bào sống
Đường dùng	Uống, tiêm	Tiêm truyền tĩnh mạch hoặc dưới da
Chi phí sản xuất	Thấp	Rất cao

Thuốc sinh học tương tự (biosimilars)

Biosimilar là thuốc sinh học tương tự một thuốc gốc (originator) đã được phê duyệt, có cùng chỉ định, cơ chế tác dụng, nhưng không hoàn toàn giống về mặt cấu trúc do đặc điểm sản xuất sinh học. Điều này khác với thuốc generic – bản sao hóa học hoàn chỉnh của thuốc gốc.

Theo Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA), biosimilar phải trải qua các thử nghiệm chứng minh tương đồng về hiệu quả, độ an toàn và sinh khả dụng sinh học (PK/PD) so với thuốc gốc. Khi được phê duyệt, biosimilar giúp giảm chi phí điều trị và mở rộng khả năng tiếp cận thuốc sinh học cho nhiều người bệnh.

Hiện nay, nhiều thuốc biosimilar đã được phê duyệt cho các thuốc như infliximab, etanercept, trastuzumab, bevacizumab... Các quốc gia đang khuyến khích sử dụng biosimilar để kiểm soát chi phí y tế mà không làm giảm chất lượng điều trị.

Xu hướng phát triển thuốc sinh học

Sự tiến bộ của công nghệ sinh học đang thúc đẩy mạnh mẽ sự phát triển của thuốc sinh học thế hệ mới. Xu hướng hiện nay là phát triển kháng thể hai đặc hiệu (bispecific antibodies), thuốc kết hợp giữa kháng thể và chất độc tế bào (ADC – antibody-drug conjugate), liệu pháp tế bào miễn dịch (CAR-T) và liệu pháp gen nhắm đích.

Liệu pháp tế bào CAR-T hiện đang được ứng dụng trong điều trị các thể ung thư máu như lymphoma và leukemia, cho kết quả vượt trội trong các trường hợp kháng trị. Trong khi đó, liệu pháp gen như Zolgensma đã tạo bước ngoặt trong điều trị teo cơ tủy sống (SMA) – một bệnh lý di truyền hiếm từng không có thuốc điều trị.

Các lĩnh vực nghiên cứu đang được ưu tiên:

• Kháng thể cải tiến (long-acting, low-immunogenicity)
• Phát triển vaccine RNA/DNA cá thể hóa cho ung thư
• Bào chế thuốc sinh học ổn định ở nhiệt độ thường
• Tích hợp AI và công nghệ nano trong tối ưu hóa phân tử sinh học

Với tốc độ đổi mới mạnh mẽ và sự đầu tư lớn từ các hãng dược toàn cầu, thuốc sinh học đang trở thành nền tảng của y học hiện đại – mở ra kỷ nguyên điều trị chính xác, cá nhân hóa và hiệu quả cao hơn cho các bệnh phức tạp, mãn tính và hiếm gặp.